勃起不全と、2型糖尿病db/dbマウスの陰茎組織におけるKCa1.1およびKCa2.3チャネルの寄与の変化（原題：Erectile Dysfunction and Altered Contribution of KCa1.1 and KCa2.3 Channels in the Penile Tissue of Type-2 Diabetic db/db Mice）
The Journal of Sexual Medicine, Volume 19, Issue 5, May 2022, Pages 697–710,
公開日:2022年3月20日
https://academic.oup.com/jsm/article/19/5/697/6961399?searchresult=1
Contents
背景
内皮小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム+チャネル（KCa2.3）および中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム+チャネル（KCa3.1）の活性化は血管弛緩をもたらす。海綿体における内皮KCa2.3のダウンレギュレーションが勃起機能を低下させることが分かった。
目的
2型糖尿病マウスでは、勃起組織におけるKCa2.3およびKCa1.1チャネルの機能が損なわれているという仮説を立てた。
方法
勃起機能を測定し、海綿体ストリップを機能研究用に準備し、qPCRおよび免疫ブロッティング用に処理した。
結果
2型糖尿病が勃起機能、カルシウム活性化カリウムチャネルの発現および機能に及ぼす影響。
結果
麻酔下の糖尿病 db/db マウスでは、非糖尿病ヘテロ接合型 db/+ マウスと比較して勃起機能が著しく低下しており、その障害は正常な C57BL/6 マウスと比較するとさらに顕著であった。 qPCR により、db/db マウスの海綿体では KCa2.3 および KCa1.1αチャネルの発現がアップレギュレーションされていることが明らかになった。免疫ブロッティング法では、db/dbマウスの海綿体におけるKCa2.3チャネルのダウンレギュレーションが示された。アセチルコリンによる弛緩作用は低下したが、一酸化窒素による弛緩作用、供与体SNPによる弛緩作用は、db/dbマウスの海綿体ではC57BL/6およびdb/+マウスと比較して変化は見られなかった。KCa2チャネルの遮断薬であるアパミンは、すべての実験群の海綿体におけるアセチルコリンによる弛緩作用を阻害した。アパミンの存在下では、db/dbマウスとC57BL/6およびdb/+マウスの海綿体におけるアセチルコリンによる弛緩作用は著しく減少した。KCa2およびKCa3.1チャネルの開口薬であるNS309は、db/+およびdb/dbマウスの海綿体におけるアセチルコリンによる弛緩作用を増強した。イベリオトキシン（KCa1.1チャネルの遮断薬）は、db/+マウスの海綿体におけるアセチルコリンによる弛緩を阻害したが、db/dbマウスの組織には影響がなかった。
臨床応用
糖尿病 db/db マウスの勃起機能は、ヘテロ接合型および対照マウスと比較して深刻な影響を受けており、非糖尿病 db/+ マウスと糖尿病 db/db マウスをそれぞれ、中程度および重度の勃起不全の薬物試験に用いることができることが示唆された。C57BL/6マウスと比較して、アパミン存在下での変異発現およびアセチルコリン弛緩の低下は、KCa1.1チャネル機能の低下が、糖尿病db/dbマウスにおける内皮依存性弛緩および勃起不全の低下の要因となっている可能性を示唆している。
長所と限界
本研究では、中等度および重度勃起不全治療薬をテストするための2型糖尿病のマウスモデルが提供された。KCa1.1チャネル機能の低下は勃起不全の一因となるが、電気生理学的測定で裏付けられていないことが限界である。
結論
我々の結果は、海綿体において、イベリトキシン感受性KCa1.1チャネルの弛緩への寄与が減少している一方で、アパミン感受性KCa2.3チャネルがアップレギュレーションされていることを示唆している。KCa1.1チャネル機能の低下は、糖尿病db/dbマウスの勃起機能障害の一因となっている可能性がある。
